Lo studio di fase I/II AMEERA ha dimostrato che il degradatore selettivo del recettore degli estrogeni ( SERD ) orale Amcenestrant ha un’attività antitumorale nelle donne in post-menopausa con tumore alla mammella avanzato ER+/HER2-.

AMEERA è uno studio di fase I/II, in aperto, a singolo braccio che sta valutando Amcenestrant somministrato una volta al giorno per via orale in donne in post-menopausa con tumore alla mammella avanzato ER+/HER2- che in maggioranza erano state trattate in precedenza con terapie pesanti, incluse terapie a target molecolare e Fulvestrant.

Rispetto agli altri SERD, Amcenestrant presenta un antagonismo e una degradazione ottimali dei recettori degli estrogeni, inoltre inibisce in maniera robusta le vie di segnalazione in numerose linee cellulari di tumori mammari ER+, incluse linee resistenti a Fulvestrant e Tamoxifene e linee con mutazioni dei recettori degli estrogeni.

I dati preclinici hanno indicato che Amcenestrant degrada i recettori degli estrogeni con un’alta efficacia e potenza, comparabile all’attività di Fulvestrant in vitro, inoltre è metabolicamente stabile e non ha attività al di fuori del bersaglio molecolare.

Nello studio AMEERA sono state valutate diverse dosi di Amcenestrant ( 20-600 mg ) in una prima fase di dose-escalation; 400 mg una volta al giorno è il dosaggio selezionato raccomandato per la fase II.

Non sono stati riportati eventi avversi di terzo grado o superiori correlati al trattamento, né tossicità cardiache od oculari clinicamente significative; il tasso di risposta oggettiva ( ORR ) confermata è stato dello 0.9% all’analisi finale e il tasso di beneficio clinico complessivo del 28.3%.
Il tasso di beneficio clinico complessivo tra i pazienti con tumore wild-type o con mutazione in ESR1 è stato rispettivamente del 34.6% e del 21.1%.

L’associazione delle biopsie tumorali e dell’analisi del DNA libero circolante ha rivelato una degradazione e un’inibizione dei recettori degli estrogeni, oltre a una riduzione delle mutazioni rilevabili di ESR1.

La Società produttrice del farmaco ha annunciato il blocco del Programma globale di sviluppo clinico di Amcenestrant a causa di quanto emerso dallo studio di fase 3 AMEERA-5, che stava valutando Amcenestrant in combinazione con Palbociclib rispetto a Letrozolo e Palbociclib nei pazienti con tumore mammario avanzato ER-positivo / HER2-negativo. Il Comitato Indipendente di monitoraggio dei Dati ( IDMC ) ha osservato che Amcenestrant e Palbociclib non rispettavano i criteri per continuare la sperimentazione in confronto al braccio di controllo e ha raccomandato di interrompere lo studio.
Non ci sono state nuove segnalazioni relative alla sicurezza. ( Xagena_2022 )

Fonte: Nature Communications, 2022

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