Lo studio di fase 3 monarchE ha raggiunto la significatività statistica alla seconda analisi ad interim, e sia l'analisi successiva dell’outcome primario che l'analisi di follow-up supplementare, hanno confermato i risultati iniziali.
Nell'analisi di follow-up al tempo più lungo, il 91% dei pazienti della coorte 1 aveva terminato il periodo di trattamento di 2 anni dello studio e la durata mediana del follow-up era di 27.7 mesi.

Lo studio di fase 3 monarchE ha mostrato che Abemaciclib ( Verzenios ), in combinazione con la terapia endocrina, ha diminuito il rischio di recidiva del cancro al seno del 32% rispetto alla sola terapia endocrina, un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza libera da malattia invasiva ( IDFS ) per il cancro al seno HR+, HER2-, in fase precoce e ad alto rischio ( hazard ratio, HR: 0.68 [ IC 95%: 0.57 -0.81 ).
L'aggiunta di Abemaciclib alla terapia endocrina ha anche portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva a distanza ( DRFS ): il gruppo di pazienti trattati con Abemaciclib più terapia endocrina ha registrato meno casi di ricaduta con malattia metastatica rispetto ai pazienti trattati con la sola terapia endocrina standard. La combinazione Abemaciclib più terapia endocrina ha ridotto il rischio di sviluppare la malattia metastatica a distanza del 33% ( HR: 0.67 [ IC 95%: 0.55-0.81 ] ).
I tassi di sopravvivenza libera da ricaduta a distanza a 2 anni erano del 94.1% nel braccio Abemaciclib e del 91.2% nel braccio di controllo.

Gli eventi avversi sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di Abemaciclib e non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

monarchE era uno studio randomizzato, di due coorti, di fase 3, in donne e uomini con tumore al seno in fase precoce HR-positivo, HER2-negativo, con linfonodi positivi e ad alto rischio di recidiva.

L'alto rischio di recidiva nella coorte 1 è stato definito dalle caratteristiche della malattia: 4 o più linfonodi ascellari positivi ( pALN ) o 1-3 pALN in associazione ad almeno uno dei seguenti criteri: dimensioni del tumore 5 cm o più, grado istologico 3.
Nella coorte 2 sono stati arruolati pazienti con 1-3 pALN in associazione a espressione del Ki-67 maggiore o uguale a 20%.
I pazienti avevano completato la terapia locoregionale definitiva ( intervento chirurgico e eventuale chemioterapia perioperatoria e/o radioterapia ).

Un totale di 5.637 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 per ricevere 2 anni di Abemaciclib 150 mg due volte al giorno più una terapia endocrina standard scelta dal medico, o una terapia endocrina standard da sola.
I pazienti in entrambi i bracci riceveranno 5-10 anni di terapia endocrina come clinicamente indicato ( 2 anni in studio seguiti da altri 3-8 anni di follow-up a lungo termine ).
Agonisti dell'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante ( LHRH ) sono stati associati quando clinicamente indicato nelle donne in pre e perimenopausa e negli uomini.
L'endpoint primario era la sopravvivenza IDFS. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza DRFS, la sicurezza, i PRO ( Patient Reported Outcomes ), la sopravvivenza globale ( non ancora matura ) e altri.

Abemaciclib è un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti ( CDK ) 4/6, che sono attivate dal legame con le cicline D.
Nelle linee cellulari di carcinoma mammario positive al recettore degli estrogeni ( ER+ ), la ciclina D1 e le CDK4/6 promuovono la fosforilazione della proteina retinoblastoma ( Rb ), la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione cellulare.
In vitro, l'esposizione continua ad Abemaciclib ha inibito la fosforilazione di Rb e bloccato la progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare, con conseguente senescenza e apoptosi ( morte cellulare ).
Nella fase preclinica Abemaciclib, dosato quotidianamente senza interruzione, ha portato alla riduzione delle dimensioni del tumore.
L'inibizione di CDK4/6 nelle cellule sane può provocare effetti collaterali, alcuni dei quali possono essere gravi.
L'evidenza clinica suggerisce anche che Abemaciclib attraversa la barriera emato-encefalica.
Nei pazienti con cancro avanzato, compreso il cancro al seno, le concentrazioni di Abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi ( M2 e M20 ) nel liquido cerebrospinale sono paragonabili alle concentrazioni plasmatiche non-legate.

Il cancro al seno è il tumore più comune tra le donne di tutto il mondo. Sebbene la prognosi per il cancro al seno in fase precoce HR+, HER2- sia generalmente positiva, il 20-30% delle pazienti potrebbe progredire verso una malattia metastatica incurabile.
Il rischio di recidiva è maggiore nei primi anni dopo la diagnosi, in particolare nelle pazienti con cancro al seno in fase iniziale con linfonodi positivi e ad alto rischio. ( Xagena_2022 )

Fonte: Lilly, 2022

Xagena_Medicina_2022