Enhertu, Trastuzumab deruxtecan, è un anticorpo farmaco-coniugato mirato contro HER2. L’anticorpo è una IgG1 umanizzata anti-HER2 coniugata a Deruxtecan, un inibitore della topoisomerasi I ( DXd ), mediante un linker scindibile tetrapeptidico. L’anticorpo farmaco-coniugato è stabile nel plasma.
La funzione della porzione di anticorpo è legarsi a HER2 espressa sulla superficie di determinate cellule tumorali. Dopo il legame, il complesso Trastuzumab deruxtecan subisce internalizzazione e clivaggio del linker a livello intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali che sono iper-espressi nelle cellule tumorali. Successivamente al suo rilascio, Deruxtecan, al quale le membrane sono permeabili, causa danno del DNA e morte delle cellule per apoptosi.
Deruxtecan, un derivato di Exatecan, è circa 10 volte più potente di SN-38, il metabolita attivo di Irinotecan.

Gli studi in vitro hanno indicato che la porzione di anticorpo di Trastuzumab deruxtecan, che ha la stessa sequenza di aminoacidi di Trastuzumab, si lega anche a FcγRIIIa e al complemento C1q. L’anticorpo media la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente ( ADCC ) nelle cellule del cancro della mammella umano che iper-esprimono HER2.
L’anticorpo inibisce inoltre la segnalazione tramite la via della fosfatidilinositolo-3 chinasi ( PI3-K ) nelle cellule del cancro al seno umano che iper-esprimono HER2.

Nei risultati dell’analisi primaria dello studio di fase 3 DESTINY-Breast02, nelle pazienti con carcinoma alla mammella HER2-positivo non-resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con T-DM1, Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 64% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto al trattamento scelto dal medico ( Trastuzumab più Capecitabina o Lapatinib più Capecitabina ) ( hazard ratio, HR=0,36; IC 95%: 0,28-0,45; p inferiore a 0,000001 ).
La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana per le pazienti trattate con Trastuzumab deruxtecan è stata di 17,8 mesi ( IC 95%, 14,3-20,8 ) rispetto a 6,9 mesi ( IC 95%, 5,5-8,4 ) per quelle trattate con la terapia scelta dal medico, come valutato da BICR.
Il trattamento con Trastuzumab deruxtecan ha anche mostrato una riduzione del 34% del rischio di morte rispetto alla terapia scelta dal medico ( HR=0,66; IC 95%, 0,50-0,86; p=0,0021 ) con una sopravvivenza globale ( OS ) mediana di 39,2 mesi con Trastuzumab deruxtecan ( IC 95%, 32,7-NE ) rispetto a 26,5 mesi con la terapia scelta dal medico ( IC 95%, 21,0-NE ).

In DESTINY-Breast02 sono state arruolate circa 600 pazienti con cancro al seno HER2-positivo metastatico precedentemente trattato con TDM-1.
Trastuzumab deruxtecan ha quasi triplicato la sopravvivenza libera da progressione, raggiungendo 17,8 mesi contro 6,9 mesi nelle pazienti trattate con la terapia a scelta dello sperimentatore.

I dati dello studio DESTINY-Breast02 hanno confermato quelli dello studio di fase 2 DESTINY-Breast01, che ha supportato le prime approvazioni di Trastuzumab deruxtecan in pazienti con tumore al seno metastatico HER2-positivo che hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento a base di anti-HER2.

Nello studio DESTINY-Breast02 il profilo di sicurezza degli eventi avversi più comuni con Trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al trattamento ( TEAE ) si sono verificati nel 41,3% delle pazienti che hanno ricevuto Trastuzumab deruxtecan.

Gli eventi TEAE di grado 3 o superiore più comuni nel braccio Trastuzumab deruxtecan sono stati diminuzione della conta dei neutrofili ( 10,6% ), anemia ( 7,9% ), neutropenia ( 7,7% ), nausea ( 6,7% ) e astenia ( 5,0% ).

Nel braccio Trastuzumab deruxtecan, il 10,4% dei pazienti ( n=42 ) ha manifestato malattia polmonare interstiziale o polmonite correlata al trattamento, come stabilito da un Comitato di valutazione indipendente.
La maggior parte degli eventi di malattia polmonare interstiziale è stata di basso grado ( grado 1 o 2 ), con tre eventi di grado 3, nessun evento di grado 4, e due eventi di grado 5 osservati.

Nel 2020, in Italia, sono stati stimati circa 55mila nuovi casi di tumore al seno, la neoplasia più frequente in tutta la popolazione.

Oggi nei casi in cui è presente l’iper-espressione del recettore HER2, è possibile utilizzare farmaci efficaci che colpiscono selettivamente le cellule malate risparmiando quelle sane.
È questo il caso degli anticorpi coniugati, come Trastuzumab deruxtecan.

I dati aggiornati degli studi DESTINY-Breast03 e DESTINY-Breast02 hanno evidenziato il potenziale di questa terapia innovativa che nel trattamento di seconda linea delle pazienti con carcinoma metastatico HER2 positivo è in grado di controllare la malattia, migliorare la qualità di vita e ritardare il tempo al deterioramento clinico. ( Xagena_2022 )

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium ( SABCS ) 2022

Xagena_Medicina_2022